Les rétinopathies pigmentaires (RP; 268000), qui affectent 30 000 à 40 000 personnes en France, font partie d'une large liste d'affections orphelines jusqu'ici incurables.
Il s'agit d'un groupe hétérogène de maladies ayant des caractéristiques communes et qui consistent en un affaiblissement irréversible de la vision périphérique. Chez les personnes atteintes, les photorécepteurs à bâtonnets, qui permettent de voir la nuit et en périphérie, sont détruits. En conséquence, les premiers signes cliniques sont une cécité nocturne (une sorte de flou total au passage du jour et de la nuit) et un champ visuel qui se rétrécit en périphérie. Ce champ diminue progressivement jusqu'à rendre la vision "tubulaire", comme au travers d'un tuyau étroit.

cultures enrichies en cônes

Puis fréquemment, les cônes sont à leur tour atteints. Le système des photorécepteurs à cônes assure non seulement la vision colorée mais aussi la vision à haut contraste, l'acuité visuelle et toutes les fonctions visuelles en atmosphère lumineuse normale. A mesure que la maladie progresse, la vision centrale se réduit, jusqu'à ce que le sujet devienne aveugle. Les premiers symptômes débutent habituellement à l'adolescence (entre 10 et 20 ans). L'évolution de la maladie se produit généralement sur 20 à 30 ans. Et vers 60 ans, la vision est inférieure à 1/10 (cécité). Les cônes sont aussi touchés dans une affection polygéniques du vieillissement, la dégénérescence maculaire liées à l'âge (DMLA).
Parmi les approches correctives proposées actuellement, la thérapie génique a un champ d'application restreint puisqu'elle est sélective, et les approches neuroprotectrices ont des applications potentielles larges mais sont peu spécifiques. En effet, plus de 100 gènes différents ont été identifiés pour les RP, ce qui pose un problème pour le développement d'approches de thérapie génique corrective.
Les orientations prises par l'Unité Inserm-Paris VI partent de l'analyse des évènements conduisant à la dégénérescence secondaire des cônes, afin de développer des stratégies de limitation de leur disparition. Le fait que cette dégénérescence survienne après celle des bâtonnets, a conduit à envisager l'hypothèse d'une dépendance trophique des cônes sur les bâtonnets. La transplantation de bâtonnets chez un modèle animal porteur d'une rétinopathie pigmentaire a été réalisée à un stade où l'ensemble des bâtonnets a dégénéré et où les cônes ont seulement entrepris leur processus de dégénérescence. Cette intervention ralentit de moitié la dégénérescence des cônes.

L'Unité Inserm-Paris VI a entrepris de caractériser les facteurs de survie des cônes en revue systématiquement l'ensemble des gènes exprimés par la rétine normale afin de trouver ceux qui pouvaient bloquer la mort des cônes. Ces travaux ont conduit à l'identification d'une première protéine, Rod-derived Cone Viability Factor (RdCVF) sécrétée et exprimée spécifiquement par les bâtonnets (608791).

comptage des cellules

Le séquençage d'une banque normalisée de rétine de souris au Genoscope permettra d'optimiser ces recherches de facteurs de viabilité des cônes par clonage par expression assortie à une analyse bioinformatique.

Cette découverte marque donc une étape essentielle vers l'objectif thérapeutique et ouvre de nombreuses perspectives. En effet, les applications, basées sur l'administration de RdCVF, sont potentiellement larges puisque l'expression de la protéine est indépendante de l'anomalie génétique de la maladie. Elles sont mêmes envisageables à des stades avancés (5% de cônes résiduels sont suffisants pour conserver une vision ambulatoire alors que la fonction de 50% des cônes assure une acuité visuelle normale).
La valorisation de cette recherche par d'éventuels prolongements cliniques seront réalisées dans le futur Institut de la Vision.