Chèvre de race chamoisé, hétérozygote pour la mutation PIS (Photo INRA)

    Les gènes du locus PIS sont les premiers gènes identifiés dans l'apparition du phénotype d'inversion sexuelle de type male XX et ils s'avèrent primordiaux dans la différenciation ovarienne précoce, pour laquelle très peu d'acteurs sont connus.
La compréhension du mécanisme d'action des 3 gènes du locus ainsi que de la région régulatrice commune (région PIS, délétée chez les animaux mutants) apparaît fondamentale afin de progresser dans la dissection moléculaire de la différenciation sexuelle chez les mammifères. Par ailleurs, ce locus, chez les individus XY, doit représenter une cible du acteur déterminant des testicules, le gène SRY (Sex-determining Region of Y chromosome). Or, bien que SRY ait été découvert en 1989, aucune cible moléculaire de ce facteur de transcription n'a pu être mise en évidence jusqu'alors.

Ce projet de clonage positionnel chez un animal domestique a été initié par le Pr Marc Fellous qui étudie ce type de pathologie dans l'espèce humaine.
Certains patients ont des phénotypes très masculinisés en absence du gène SRY. Ces phénotypes sont très similaires à ceux observés chez la chèvre et pourraient résulter d'un dysfonctionnement de la région PIS. Afin de tester cette hypothèse, il faut au préalable déterminer chez la chèvre quels sont les éléments importants dans la région PIS, afin de savoir où chercher des mutations chez l'homme.
Par ailleurs, le gène FOXL2 est responsable du syndrome BPES, qui associe, à l'état hétérozygote, une malformation des paupières à une insuffisance ovarienne chez les individus XX. Bien que la plupart des patients BPES présentent des mutations dans l'ORF de FOXL2, certains ont des translocations localisées entre FOXL2 et la région PIS. Ceci supporte l'hypothèse qu'il existe des régions régulatrices éloignées de FOXL2, et autres que la région PIS qui n'a pas d'influence sur l'expression de FOXL2 dans les paupières.