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Laboratoire de bioinformatique des réseaux

Modélisation, reconstruction, analyse

Modélisation globale d’un métabolisme bactérien
Couplage de flux métaboliques
Outils logiciels pour la modélisation métabolique
Métabolomique et modèles métaboliques
Analyse de profils phénotypiques
Equipe
Publications
Serveur

PRÉSENTATION

Créée à la fin 2004, l’équipe de modélisation et d’analyse de réseaux biochimiques étudie le fonctionnement et l’évolution du métabolisme (1) à l’aide d’outils mathématiques et informatiques, en étroite collaboration avec des équipes de biologistes. Dans ce but, l’équipe construit notamment des modèles du métabolisme à l’échelle de la cellule intégrant divers types de données biologiques, confronte les prédictions de ces modèles aux données expérimentales, et analyse ces prédictions à l’aide de méthodes informatiques.

Modélisation du métabolisme à l’échelle d’un génome

Des annotations aux modèles...
La disponibilité de la séquence complète d’un génome et d’une annotation fonctionnelle de ses séquences codantes permet d’effectuer un premier inventaire de l’ensemble des réactions métaboliques susceptibles de se produire au sein de l’organisme respectif, c’est-à-dire catalysées par des enzymes dont les gènes codants auront été identifiés. Cet inventaire fournit un point de départ à la reconstruction de modèles du métabolisme, qui s’appuie également sur des connaissances physiologiques et nécessite un travail de curation spécifique. Au fur et à mesure que de nouveaux gènes sont annotés comme ayant un rôle dans le métabolisme, ou que l’annotation de gènes codant pour des fonctions enzymatiques est précisée, cette nouvelle information vient raffiner le modèle.

...et des modèles aux annotations
Dès lors qu’il est suffisamment complet pour permettre certaines prédictions testables sur le comportement global de la cellule, un modèle métabolique permet d’évaluer la cohérence du réseau de réactions déduit des annotations fonctionnelles relativement aux connaissances sur la physiologie de l’organisme. Cette évaluation se fait en confrontant des prédictions sur des capacités métaboliques de la cellule, telle que sa capacité à croître dans un milieu donné ou à produire certaines combinaisons de substances chimiques, à ces connaissances physiologiques ou à des données expérimentales nouvelles. Une incohérence entre prédiction du modèle et comportement observé peut signaler un manque ou une inexactitude dans l’annotation. L’analyse fine des prédictions du modèle permet alors, conjointement à l’utilisation d’autres indices fonctionnels, de proposer des pistes expérimentales pour compléter ou corriger l’annotation.

Modèles métaboliques et données expérimentales
Les modèles métaboliques sont doublement déterminés par les données expérimentales disponibles, puisqu’ils sont reconstruits à partir de celles-ci - réactions métaboliques et mécanismes de régulation prédits à partir de l’annotation ou validés expérimentalement - et que leurs prédictions ont vocation à être testées expérimentalement. Leur complexité et leur niveau de détail doit donc être adapté à la nature et à la quantité des données expérimentales disponibles. Par exemple, des modèles n’intégrant quasiment pas de paramètres quantitatifs permettent néanmoins d’effectuer des analyses structurelles biologiquement informatives et des prédictions qualitatives vérifiables expérimentalement.
Une grande partie des traits phénotypiques (2) d’une bactérie (par exemple : est-elle susceptible de croître sur un milieu donné ? Quelles substances chimiques est-elle susceptible de produire ? Comment une perturbation génétique modifie-t-elle ces capacités ?) sont des conséquences directes des états internes de son métabolisme, c’est-à-dire des flux et des concentrations dans le réseau des réactions biochimiques qui opèrent en son sein. Les modèles métaboliques permettent d’expliciter ce lien, reliant ainsi génotype et phénotype via la description des états du réseau métabolique.

Cadre de modélisation
Le cadre de modélisation « à base de contraintes » (* Price et al. (2004) est ainsi particulièrement adapté à l’étude du métabolisme de la cellule entière, échelle à laquelle on ne dispose pas de données quantitatives et qui interdit des traitements mathématiques trop complexes. Décrivant la dynamique du réseau métabolique à l’état stationnaire, il permet de caractériser la répartition des flux de matière au sein du réseau des réactions métaboliques en fonction de la composition chimique de l’environnement, de la loi de conservation de la masse, et de contraintes biologiques ou biochimiques supplémentaires. Lorsqu’un modèle métabolique « à base de contraintes » est suffisamment complet, il permet également effectuer des prédictions sur les flux de réactions individuelles, ainsi que des prédictions de phénotypes de croissance sur un milieu moyennant une hypothèse quant à un objectif que la cellule cherche à optimiser (production de biomasse, dégradation d’un agent toxique, ?).

Représentations abstraites et donc simplifiées du métabolisme, ces modèles jouent un double rôle :

Descriptif : ils proposent une vue d’ensemble structurée du réseau de réactions métaboliques à l’œuvre dans la cellule.
Prédictif : ils permettent de prédire certains aspects qualitatifs ou quantitatifs du comportement métabolique de la cellule dans un environnement donné.

Loin de constituer une vision exhaustive ou nécessairement très détaillée du fonctionnement métabolique de la cellule réelle, les modèles métaboliques globaux sont avant tout des outils pour faire avancer notre compréhension du fonctionnement et des capacités métaboliques d’une cellule, mais également du rôle de chacune des réactions constituant le réseau, et donc de la fonction des gènes correspondants Ils constituent également un point de départ vers des modèles plus ciblés et plus détaillés, via des extensions du cadre de modélisation et l’intégration d’informations expérimentales supplémentaires.

Partie de réseau métabolique. (Extrait de Biochemical Pathways, Roche Applied Science, http://www.expasy.org/tools/pathways/ )

PROJETS

Le travail de l’équipe NeMo est structuré par projets, chaque projet s’attachant à l’étude d’une question biologique dans un contexte expérimental particulier et/ou au développement de nouveaux outils méthodologiques.

Bibliographie :
[*] Price ND, Reed JL, et al.
"Genome-scale models of microbial cells : evaluating the consequences of constraints."
Nat Rev Microbiol. 2004. 2(11) : 886-97.

Glossaire :
(1) Métabolisme : le métabolisme est l’ensemble des transformations moléculaires et des transferts d’énergie qui se déroulent de manière ininterrompue dans la cellule ou l’organisme vivant. C’est un processus ordonné, qui fait intervenir des processus de dégradation (catabolisme) et de synthèse organique (anabolisme).
(2) Phénotype : le phénotype est l’ensemble des caractères anatomiques, morphologiques, physiologiques et éthologiques caractérisant un être vivant donné. Le phénotype représente la réalisation du génotype en fonction de certains conditions spécifiques du milieu. C’est l’ensemble des traits observables chez un individu, résultant de la lecture de son génotype. Il est étroitement dépendant des protéines qu’il est capable de produire.

Collaborations :

Projet Thesaurus métabolique
Réseau d’excellence européen ENFIN (Coordination du workpackage « Development of methods for systems modeling »))
Réseau d’excellence européen BioSapiens : développement de standards et de méthodes pour la représentation et l’analyse de réseaux biologiques dans le contexte de l’annotation génomique.
Participation au consortium BioPAX pour le développement d’un standard de représentation des réseaux biologiques.

Pour en savoir plus :
Genomes to Life (DOE) : le site du programme « Genomes to Life » du Département de l’Energie américain offre un large panorama des questions liées au fonctionnement, à l’évolution et à l’utilisation des procaryotes dont l’étude nécessite des approches intégrant modélisation et travail expérimental.

Toutes les photos et schémas, sauf indications contraires, sont la propriété du Genoscope

mise à jour le 15 janvier 2009