Gallus gallus

L’autorenouvellement est pour les organismes eucaryotes supérieurs à la fois une nécessité vitale et un danger mortel. La nécessité vitale est liée au besoin constant de régénération de différents tissus (à titre d’exemple, le corps humain produit chaque jour 200 milliards de globulesrouges). Le plus grand danger réside dans l’apparition d’un autorenouvellement incontrôlé, résultant en un cancer qui peut détruire l’organisme.

Notre compréhension des mécanismes moléculaires en jeu dans ce processus si essentiel, reste encore extrêmement limitée. Nous avons déployé au laboratoire une stratégie d’analyse de ce phénomène biologique qui repose sur les hypothèses suivantes :

1. Ce processus serait sous le contrôle non pas d’un gène mais d’un ensemble de gènes fonctionnant en réseau que nous appelons un « module d’autorenouvellement ».
2. Ce processus serait conservé entre différents types de cellules souches, des cellules embryonnaires pluripotentes aux cellules adultes monopotentes. Il paraît probable que la conservation ne se fait pas gène à gène mais que ce sont plutôt les fonctions impliquées, ou modules, qui sont conservées.
3. Ce processus serait conservé au cours de l’évolution, là encore à une échelle modulaire. Des comparaisons inter-espèces devraient donc se révéler très instructives.

L’intérêt du projet est avant tout fondamental : la compréhension des mécanismes contrôlant l’autorenouvellement représente un enjeu majeur de la biologie contemporaine.

D’une part, ce projet est susceptible d’avoir des retombées médicales dans deux directions : la possibilité de maîtriser le processus d’autorenouvellement pourrait permettre à terme de maintenir en culture et d’amplifier de grandes quantités de cellules souches somatiques humaines pouvant alors être utilisées en thérapie cellulaire. D’autre part, la compréhension des dérégulations en cause dans les phénomènes tumoraux pourrait permettre d’ouvrir des pistes de recherche en thérapie des cancers par différenciation forcée. Pour finir, l’intérêt économique est essentiellement lié à l’espèce Poulet, qui est une espèce d’intérêt agronomique majeur (la production de poulet au niveau mondial s’élevait à 51 millions de tonnes en 2001). Des avancées récentes ont pu être obtenues en caractérisant des groupes de gènes dont l’expression apparaissait spécifique de cellules souches. Ces approches à haut débit ont permis ainsi d’établir des catalogues de gènes de « souchitude » (au sens de "caractéristique des cellules souches" ; Ivanova et al., 2002 ; ramalho-santos et al., 2002). La façon dont les produits de ces gènes intéragissent ensemble pour produire le phénotype d’autorenouvellement reste néanmoins encore entièrement à caractériser.

Le présent projet vise à extraire un module d’autorenouvellement. Afin d’extraire de tels modules, une approche de transcriptomique basée sur l’utilisation de la méthode SAGE a été entreprise. Cette méthode possède d’immenses avantages, entre autres d’être quantitative, exhaustive et facile à mettre en oeuvre rapidement sur tout organisme.

Cette technique a été appliquée à deux modèles cellulaires complémentaires, conformément à nos hypothèses initiales :

1. Des cellules souches monopotentes aviaires (T2ECs).
2. Des cellules souches neurales transformées humaines.

La conservation inter-cellules devrait permettre d’extraire un tel module par des comparaisons inter-espèces (ici homme - poulet) et entre stades de développement (ici cellules souches embryonnaires versus somatiques).