Analyse de profils phénotypiques

Peut-on exploiter de manière systématique les résultats d’expériences de phénotypage à haut-débit telles que celles menées dans le cadre du projet Thesaurus métabolique, ainsi que sur la levure et dans une moindre mesure sur E. coli afin d’obtenir une information fonctionnelle plus riche que celle qui résulte d’expériences ponctuelles de génétique ?
Ces expériences permettent en effet d’associer à chaque gène un profil phénotypique, c’est-à-dire la liste des phénotypes de croissance du mutant correspondant sur l’ensemble des milieux testés. La similitude entre les profils phénotypiques de deux gènes reflète dans une certaine mesure la proximité des rôles de ces gènes dans les mécanismes qui permettent à la bactérie de survivre dans ces milieux. Le regroupement de gènes de profils proches pourrait donc fournir des pistes pour l’annotation des gènes de fonction inconnue, par exemple en les rapprochant d’autres gènes de fonction connue.
La première étape consiste à définir une ou plusieurs méthodes de regroupement (clustering, biclustering) adaptées à ce type de données, à les calibrer, et à évaluer leur pertinence relativement à des ensembles de gènes de fonction connue.

Regroupement hiérarchique des profils phénotypiques

Quelle que soit la méthode de regroupement utilisée, l’interprétation fonctionnelle des groupes de gènes obtenus est compliquée par le fait que seule une faible fraction des gènes possède déjà une annotation. Une piste possible est de compléter l’information contenue dans les profils phénotypiques par la connaissance de relations fonctionnelle entre gènes mesurées ou inférées à partir de données expérimentales de nature différente [* Von Mering et al (2005)]. Les groupes de gènes peuvent alors être analysés dans le contexte du réseau constitué par ces liens fonctionnels, ce qui permet de proposer des pistes pour la fonction d’un gène à partir d’un ensemble de gènes « voisins » étendu. Enfin, les résultats de phénotypage à haut débit permettent-ils de mieux appréhender le lien entre phénotypes cellulaires et mécanismes moléculaires ? Ces résultats correspondent en effet à une double perturbation systématique de ces derniers : délétion d’un gène, changement des conditions environnementales. Est-il possible de les interpréter à la lumière du réseau de réactions métaboliques, éventuellement complété de liens de régulation transcriptionnelle ? Dans ce but, nous étudions le lien entre la structure du réseau métabolique et les distances entre profils phénotypiques.

Bibliographie :
[*] Von Mering C, Jensen, Lars J, Snel, Berend, Hooper, Sean D, Krupp M, Foglierini M, Jouffre N, Martijn A, Bork P.
"STRING : known and predicted protein-protein associations, Integrated and transferred across organisms."
Nucl. Acid Res.2005. (33) : D433-437.

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